유전질환 치료에 새로운 바람이 일다
프래더윌리 증후군 원인유전자 조절 가능성 규명
건국대학교 동물생명공학과 도정태 교수

프래더윌리 증후군(Prader-Willi syndrom)은 부계에서 유래된 15번 염색체의 Snrpn과 인접한 유전자의 소실 등으로 생기는 유전질환이다. 이 증후군은 비만이나 학습장애를 동반하는데 현재까지 나타나는 증상을 치료하는 것 외에 근본 원인을 치료하거나 억제할 수 있는 방법이 없었던 것이 사실이다. 하지만 최근 환자들에게 희망적인 소식이 전해졌다. 건국대학교 도정태 교수 연구팀이 세포의 역분화 과정에서 나타나는 DNA 메틸레이션 변화를 통해 프래더윌리 증후군 원인유전자의 발현조절 가능성을 밝힘에 따라 근본적 치료의 길이 열린 것. 유전질환 치료 연구에 새로운 바람을 불어넣고 있는 도정태 교수를 만났다.

프래더윌리 증후군 치료의 한계 극복
일반적으로 염색체 한 쌍은 각각 부계와 모계 양쪽으로 정보를 받는다. 하지만 일부 유전자의 경우 한쪽에서만 정보를 받도록 부계 또는 모계 중 어느 한 쪽 염색체 일부는 DNA 메틸레이션 등을 통해 잠겨 있다. DNA 메틸레이션이란 DNA를 구성하는 염기 중 하나인 시토신에 메틸기가 공유결합하는 것으로 일반적으로 메틸기가 붙으면 염색질 구조에 영향을 미쳐 해당 유전자의 발현이 억제되고 메틸기가 떨어져 나가면 다시 발현이 복구되는 등 유전자 발현 조절에 깊이 관여한다.
프래더윌리 증후군의 원인유전자인 Snrpn과 Ndn의 경우 부계에서만 정보를 받도록 모계 유전자는 비활성화되어 있다. 따라서 부계에서 해당 유전자가 소실된 프래더윌리 증후군의 경우 모계에서 이를 보완해 줄 수 없어 문제가 발생한다. 이에 연구팀은 잠겨 있는 모계의 유전자를 활성화 시키는 새로운 관점에서 접근했다.
“최근 체세포의 역분화를 유도해 만능줄기세포를 생산하는 연구가 줄기세포 분야의 트렌드로 자리 잡고 있습니다. 이러한 유도만능줄기세포는 기존 배아줄기세포와 거의 동일한 특징과 분화능력을 가지면서도 배아줄기세포의 윤리적인 문제를 극복할 수 있어 미래 줄기세포 치료제로서 각광받고 있죠. 우리 연구팀은 이번 연구에서 체세포 역분화 과정에서 후생유전적 특징인 각인유전의 변화가 유도됨을 관찰했고, 더불어 비정상적인 각인유전자가 정상화 되는 것을 확인할 수 있었습니다.”
분화된 세포라도 리프로그래밍을 통해 다분화능을 획득하고 무한히 증식할 수 있는 만능세포가 될 수 있는데, 이렇게 만들어지는 만능세포를 유도만능줄기세포라고 하며, 분화된 세포가 만능성을 획득해 가는 과정이 후생유전적인 변화의 과정이라는 설명이다. 즉, 유전자 발현을 조절하는 DNA 메틸화와 히스톤 변화 등에 의해 발현되지 않던 유전자가 발현되며, 발현되고 있던 유전자는 발현이 억제된다는 것. 도정태 교수 연구팀은 이러한 리프로그래밍의 과정에서 일어나는 일련의 후생유전 변화 가운데 DNA 메틸화의 변화에 의해 조절되는 각인유전자의 변화를 살펴보았고, 비정상 각인유전자 형태를 가지고 있는 처녀생식 체세포를 이용해 리프로그래밍 과정에서 일어나는 변화를 관찰했다.

“역분화 과정에서 유전체 각인에 변화가 유도될 수 있다는 사실은 2009년 우리 연구팀이 발견한 바 있습니다. 이번 연구에서는 이러한 연구를 더 확대해 유도만능줄기세포가 다시 체세포로 분화하는 과정에서 정상화 된 유전체 각인이 계속 유지될 수 있음을 확인한 것입니다.”
비정상 유전체 각인 세포는 처녀생식세포를 이용했는데, 처녀생식세포는 모계 유전체 각인 패턴만을 가지고 있어 각인 유전자가 비정상적인 상태이다. 이 처녀생식세포를 역분화 시켜 유도만능줄기세포로 유도하고, 이를 다시 신경전구세포로 분화하는 과정에서 DNA 메틸화가 정상적으로 변화하는데 특히 프래더윌리 증후군의 원인 유전자로 알려진 Snrpn, Ndn의 변화가 정상상태와 거의 유사하게 변하는 것을 확인했다. 더불어 Snrpn 유전자의 DNA 메틸화의 변화는 불활성화 되어 있던 Snrpn 유전자의 활성화를 유도한다는 사실을 확인했다는 설명이다.
특히 이 연구는 생쥐에서 수행된 연구이지만 임상에 적용될 경우 유전질환의 치료 연구에 있어 유용한 수단이 될 것으로 기대되고 있다. 예를 들어 프래더윌리 증후군은 나타나는 증상에 대한 치료법 외에는 아직까지 근본 원인을 치료할 수 있는 치료제가 없고, 세포치료 외에는 치료방법이 없는 상황이다. 따라서 이번 연구는 불치병으로 알려져 있는 유전질환을 줄기세포를 이용해 치료할 수 있다는 가능성을 보여주는 중요한 결과물이라는 것. 만약 프래더윌리 증후군 환자의 피부세포를 떼어내어 역분화 한 후 신경세포로 분화 시킨다면 Snrpn, Ndn이 발현하는 정상적인 신경세포를 만들 수 있고, 이를 이식하게 되면 프래더윌리 증후군 환자의 근본 원인을 치료할 수 있다는 것이다.
“지금까지 리프로그래밍 연구는 새로운 인자를 찾고 리프로그래밍 기전을 밝히는 연구, 그리고 환자 세포를 이용한 리프로그래밍에 의한 인간 유도만능줄기세포를 이용해 질병의 발병 원인을 규명하는 연구가 진행 중에 있습니다. 이번 연구는 이러한 리프로그래밍 연구의 전 분야를 동시에 커버할 수 있는 연구로서 리프로그래밍 과정에서 일어나는 후생유전학적 변화를 실제 사람의 불치병에 접목 시킨 획기적인 아이디어에 의한 연구입니다. 특히 유전질환 치료를 목적으로 하지만 다른 유전질환에서의 복잡성이 없는 즉, 돌연변이가 일어난 부분을 새로운 유전자 서열로 교체하는 과정이 필요 없는 방법이라는 점에서 더욱 의미가 크다고 할 수 있습니다.”
도정태 교수와 독일 막스플랑크연구소 한스 슐러 교수가 공동으로 수행한 이번 연구결과는 건국대학교 동물생명공학과 김민정 박사가 제1저자로 참여했으며, ‘저널 오브 셀 사이언스(Journal of Cell Science)’지 2013년 6월 1일자에 게재되었으며, 6월 호에 발표된 논문 중 중요한 논문을 선별해 소개하는 ‘In this issue’ 섹션에 소개되었다.

리프로그래밍 연구의 요람 '줄기세포발생학연구실'
도정태 교수가 이끌고 있는 줄기세포발생학연구실은 줄기세포의 분화능에 관한 연구를 비롯해 배아 발생과정에서 일어나는 다양한 현상을 연구하고 있다. 특히 만능성(pluripotency : 내배엽, 중배엽, 외배엽 및 생식세포로 분화할 수 있는 능력으로 대표적인 만능성 세포는 배아줄기세포)을 가지고 있는 줄기세포에 관한 연구 및 체세포 리프로그래밍에 의한 만능성 획득에 관한 연구를 수행 중이다. 아울러 체세포의 리프로그래밍 방법 중 세포융합, 역분화 인자를 이용한 역분화 만능줄기세포(iPS cells) 연구 및 리프로그래밍 중에 발생하는 후생유전학에 관한 연구에 무게중심을 두고 있다.
“우리 연구실은 주로 유도만능줄기세포를 이용한 기전연구를 하고 있으며 지금까지 교과부, 연구재단, 농림부 등의 과제를 진행해 오고 있습니다. 유도만능줄기세포에서 일어나는 기전은 주로 후생유전학적 기전이라고 말하고 있는데 즉, 유전자 발현의 변화를 유도해 새로운 형태의 세포를 만드는 것이라고 설명할 수 있죠. 후생유전학은 가장 많이 알려져 있는 DNA 메틸화와 히스톤의 변화를 말하며, 이 두 가지 변화에 의한 유전자 발현 및 염색체의 변화 연구를 하고 있습니다.”
언제나 새로운 관점에서 다양한 연구를 수행하며, 꾸준히 외길을 걸어온 줄기세포발생학연구실은 그동안 쌓아온 노하우와 연구력을 기반으로 서서히 그 저력을 발산하고 있다. 일례로 리프로그래밍 과정 중 X 염색체의 변화에 관한 중요한 발견을 들 수 있다. 여성 세포의 경우는 두 개의 X 염색체가 있는데 그 중 하나만 발현될 수 있는 활성화 상태로 존재하고, 다른 하나는 발현되지 않는 불활성 상태로 존재한다. 리프로그래밍을 거쳐 유도만능줄기세포가 되어 만능성을 획득하면 불활성 X 염색체가 활성화 되는데 활성화되면서 기존의 불활성화 상태의 기억을 완전히 지워 버린다는 연구결과를 최근 발표한 바 있다. 이 연구결과는 ‘Cellular and Molecular Life Science’지에 발표되며 주목을 받았다.
또한 바이러스를 이용하지 않고, 단백질과 나노전달물질을 이용한 유도만능줄기세포 제조 기술을 개발했으며, 닭에서의 유도만능줄기세포를 이용한 형질전환 닭 생산에 관한 연구를 진행 중이다. 중간 단계의 리프로그래밍 세포 생산을 통한 리프로그래밍 기전 연구, 완전 만능성과 준만능성 세포와의 분자생물학적인 차이점을 밝히는 연구도 진행하고 있다. 무엇보다 앞서 소개한 프래더윌리 증후군 원인유전자의 조절 가능성 규명 연구도 줄기세포발생학연구실의 연구력을 방증하는 대표적인 연구로 꼽힌다.

연구의 성공은 데이터를 아끼는 마음에서부터
우리가 즐겨 올라가는 산에는 흙도 있지만 단단한 바위도 있고, 흐르는 샘물도 있으며, 나무도 함께 있어야 한다. 이 모든 것들이 조화롭게 한 곳에 모여 있어야만 비로소 많은 사람들을 품에 안을 수 있는 우뚝한 산으로서 그 몫을 다 할 수 있는 법이다. 도정태 교수의 연구실은 이처럼 산을 닮아 있다. 흙, 바위, 샘물, 나무의 역할을 하는 연구원들이 각자의 개성을 살리는 동시에 적절한 조화를 이루며 연구라는 하나의 산을 만들어 가고 있기 때문이다. 그리고 이렇게 개성과 조화라는 두 가지를 모두 충족시킬 수 있었던 데에는 연구원들의 자유로운 생각과 연구계획을 최대한 수용하며, 서로를 존중하는 연구실을 만들고자 했던 도정태 교수의 보이지 않는 노력이 살아 숨 쉬고 있다.
“우리 연구실은 연구원들이 언제나 자유롭게 의견을 나누고 교감할 수 있는 ‘열려 있는 연구실’을 지향하고 있습니다. 특히 일주일에 한 번 정기적으로 진행하는 세미나 발표 시 성과에 대한 질책이나 꾸짖는 시간이 아니라 더 좋은 성과를 낼 수 있는 방안을 모색하며 조언을 하는 시간으로 이용하고 있죠. 따라서 성과 부담감에 의한 데이터 조작이 없는 정직한 연구실이자 줄기세포 및 리프로그래밍 연구에 있어 탄탄한 기초가 다져져 있는 연구실이라고 자부합니다.”
도정태 교수는 연구원들이 결과물에 대한 압박을 받고 이로써 부담감을 심하게 느끼게 되면 자칫 연구결과를 속이거나 조작하는 부작용이 발생할 수도 있기 때문에 연구원들이 심리적인 부담을 느끼지 않고 자유롭게 자신의 연구를 수행할 수 있도록 지원하는 것이 가장 중요하다고 강조했다. 조금 느리더라도 거짓이 없는 논문을 내는 것, 즉 남들보다 빠르게 걷는 것이 중요한 것이 아니라 얼마나 가치 있고 깊이 있게 걷는지가 중요하다는 것이다. 따라서 도정태 교수는 연구원을 뽑을 때에도 성적이나 출신 학교와 같이 외형적으로 드러나는 부분 보다는 정직하고 성실한 인재인가에 중점을 두고 면접을 진행한다. 면접하는 동안 처음 보는 사람의 인성을 온전히 파악한다는 것이 불가능 하지만 적어도 무엇인가 감추려고 하는 인상이 있으면 선발에서 제외한다는 것이다.  
더불어 도정태 교수는 한 번 연구를 시작했다면 그 연구에서 나오는 모든 데이터를 아끼고 소중히 여기는 자세가 반드시 필요하다고 전했다. 즉, 연구를 성공으로 이끌기 위해서는 데이터를 분석하는 능력이 필요하고, 데이터를 분석하는 능력은 그 데이터를 아끼는 마음에서부터 시작된다는 설명이다.
“독서백편의자현(讀書百遍義自見)이라는 말이 있습니다. 책을 백 번 읽으면 그 뜻을 저절로 알게 된다는 의미이죠. 실험 또한 마찬가지입니다. 데이터를 계속 보고 어떤 의미가 있는지 생각하다 보면 작은 데이터일지라도 양질의 논문을 쓸 수 있는 것이죠. 따라서 저는 평소 연구원들에게 쓸 데 없는 데이터라고 쉽게 버릴 것이 아니라 데이터 하나하나를 소중하게 생각하고, 모아서 계속 분석하려는 노력을 기울여 주기를 당부하고 있습니다.”
  

운명처럼 다가온 생명공학의 길, 그 위를 걷다
도정태 교수는 동물생명공학을 선택한 이유에 대해 한 마디로 ‘운명’이라고 표현했다. 좋아하는 마음으로 선택한 것이 아니라 운명의 힘에 이끌려 동물생명공학 분야를 선택하게 되었다는 것이다. 그리고 그의 말대로 도정태 교수의 지나온 삶의 과정을 살펴보면 운명이라고 할 수밖에 없는 스토리가 살아 숨 쉬고 있다.
도정태 교수의 이야기에 따르면 처음 건국대학교 입학 당시 2지망으로 동물생명공학과에 진학하게 되었는데 한동안 적응하지 못한 시기도 있었지만 생명공학에 흥미를 느끼게 되면서 대학원을 가게 되었다는 것. 이후 박사 학위까지 받게 되었고, 박사 과정 동안 핵치환 연구, 즉 리프로그래밍 연구를 했다는 설명이다. 이때부터 그의 삶은 더욱 깊게 생명공학이라는 운명의 길을 걷게 된다.
“2002년 박사 졸업 당시 앞으로 유망한 분야가 줄기세포가 될 것이라고 생각하고, 미국 여러 명문 대학의 줄기세포를 연구하는 교수들에게 편지를 보냈습니다. 그 때 답을 해온 분이 펜실베니아대학교의 한스 슐러(Hans Scholer) 교수였고, 이 연구실에 합류하게 되었습니다. 그런데 사실 한스 슐러 교수에게 메일을 보낼 때 미리 작성해 놓은 편지 내용을 3일 후 날짜로 적어 놓고, 저장하는 과정에서 실수로 편지에 적은 날짜보다 3일이 빨리 가게 되었는데요. 그 결과 가장 답을 빨리 한 분이 한스 슐러 교수가 되었고, 이곳으로 결정을 하게 된 것이죠. 저는 이것을 인연 혹은 운명이라고 생각합니다.”
이후 도정태 교수는 미국에 간 지 2년이 채 안 되어 한스 슐러 교수가 독일 막스플랑크 연구소 소장으로 스카우트 되어 이동하면서 그와 같이 독일로 자리를 옮겼다. 이에 따라 독일 막스플랑크 연구소 ‘Department of Cell and Developmental Biology’ 연구실의 창단 멤버가 되었고, 초기 연구실 정립에 많은 기여를 하게 되었다. 그 뒤로도 한스 슐러 교수의 많은 지원을 받으며 좋은 결과를 냈으며, 2009년 한국에 돌아와 생명공학자로서 입지를 다져오고 있다.
이렇게 1998년부터 리프로그래밍 연구를 수행하며 노하우를 쌓아온 도정태 교수는 그동안의 노력들을 바탕으로 꾸준히 의미 있는 연구결과를 창출하고 있다. 1998년 경희의료원 연구원 당시에는 세계 최초로 인간배아복제에 성공한 연구에 참여한 바 있는데, 당시 윤리적 문제로 논문을 게재하는 것은 불가능했다고 전했다. 이후 2004년 미국 펜실베니아대학교에서 연구할 당시 ‘Nuclei of embryonic stem cells reprogram somatic cells’라는 제목으로 스템 셀지에 발표했다.

“2004년 체세포를 역분화 시킬 수 있는 주요 인자는 핵 안에 존재하는 인자임을 세계 최초로 밝혔는데, 이 논문은 2012년 노벨생리의학상을 받은 야마나카 박사의 논문(2006년 셀지에 발표)에 인용이 되었습니다. 야마나카가 체세포를 리프로그래밍 하는 데에 사용되었던 네 가지 인자가 바로 핵 안에 존재하는 인자였으며, 이로 인해 제가 발표했던 논문이 다시 한 번 재조명 된 것이죠. 이후 2009년 차의과학대학교 교수로 재직할 당시에는 세계 최초로 처녀생식 유도만능줄기세포를 생산했으며, 이 연구를 초석으로 이번 프래더윌리 증후군 원인유전자 조절 가능성을 확인하는 연구에 성공할 수 있었습니다. 이외에도 리프로그래밍 과정에서의 후생유전학적 변화에 대한 다양한 연구를 발표했으며, 이와 관련된 연구가 현재 진행 중입니다.”
생명공학이라는 외길을 꾸준히 걸어온 도정태 교수는 5~10년 후 생명공학의 시대가 태동하고, 2030년경에는 화려하게 꽃을 피울 것이라고 전망했다. 따라서 멀지 않아 다가올 생명공학 시대의 개막에 줄기세포발생학연구실의 연구가 큰 밑받침이 될 수 있도록 한 걸음 한 걸음 꾸준히 걸어 나가겠다는 계획을 전했다. 줄기세포를 이용한 인간 질병 연구에 큰 획을 긋겠다는 목표를 향해 순수한 열정을 쏟아내고 있는 도정태 교수의 노력이 있기에, 우리는 다가올 생명공학 시대를 자부심을 갖고 바라볼 수 있으리라 기대해 본다.   

<안유정 기자 reporter@s21.co.kr>